研發階段乾法制粒製程的關鍵點分析——下篇

上期內容通過“ANDAs的品質源於設計:速釋製劑的實例”說明了在研發初期對設備製程變數、中間產物及最終製劑CQAs的風險評估分析。本期內容將通過實驗結果來說明設備製程變數對中間產物及最終製劑CQAs的影響關係,並對乾法制粒製程開發進行總結。

 

在研發初期,可根據表38(見上期內容)中乾法制粒製程變數的初始風險評估,關注乾法制粒製程的製程變數對產品品質的影響。下圖基於實例中的風險評估繪製,將製程變數、中間產物CQAs和最終製劑CQAs進行了羅列,使研發過程中需要關注的重點更加清晰。其中螺旋送料機速度受軋輥間隙控制系統的調節,無需人為介入,通過此系統來保證設備壓制的帶狀物厚度及密度一致,所以選擇一台軋輥間隙控制精度高的設備是至關重要的。

以下基於風險評估對物料進行了測試,測試結果證明了製程變數對中間產品和最終製劑CQAs的影響關係。

28呈現了軋輥壓力和軋輥間隙對帶狀物密度的影響。帶狀物密度隨軋輥壓力的增加而增加,隨軋輥間隙減少而增加,相對來說,軋輥壓力的影響更為顯著。在實際研發和生產過程中,乾法制粒機對壓力的控制邏輯不盡相同,如果壓力不能穩定控制,帶狀物的密度將會產生波動,從而導致產品品質不均一,所以乾法制粒機能否控制軋輥壓力穩定是至關重要的。

30呈現的等高線圖顯示了細篩孔徑和軋輥壓力對顆粒d50的影響。很明顯,d50隨細篩孔徑和軋輥壓力的增加而增加。這兩個參數也顯示了強烈的交互作用(即當使用較大孔徑的細篩時,軋輥壓力對顆粒平均粒徑具有較大影響)

32呈現了軋輥壓力和細篩孔徑對顆粒流動性的影響。顆粒流動性隨軋輥壓力和細篩孔徑增加而提高。軋輥間隙對顆粒流動性也有影響但程度較輕,在此不做詳細介紹。

34呈現了軋輥壓力和軋輥間隙對片劑硬度的影響。片劑硬度隨軋輥壓力增加而減少,隨軋輥間隙減少而減少。軋輥壓力的增加和軋輥間隙的減少使單位品質的物料受到的壓力增大,帶狀物的密度隨之增加。然而物料的可壓性均具有有限性,帶狀物密度越高,制得顆粒的密度也越大,在壓片工序時物料的可壓性相對越低,從而得到片劑的硬度也會越低。如圖35,通過實驗結果也證實帶狀物密度和片劑硬度間有逆相關性。

片劑的硬度會影響最終溶出結果,建立相關性後,可以通過可控的軋輥壓力和間隙來調整最終片劑的溶出結果。

 

本文通過節選“ANDAs的品質源於設計:速釋製劑的實例”中乾法制粒工序的內容,介紹了在藥品研發階段乾法制粒製程需要關注哪些關鍵參數,更多詳細的研發內容可直接參考“ANDAs的品質源於設計:速釋製劑的實例”。


乾法制粒製程開發總結


軋輥壓力對帶狀物密度、顆粒平均粒徑(d50)、顆粒流動性、片劑硬度和片劑含量均勻度有顯著影響。軋輥壓力增加,帶狀物密度、顆粒平均粒徑(d50)、顆粒流動性和片劑含量均勻度增加。但是,對任何給定的壓縮力,它對顆粒的壓縮性和壓實性有負影響,如減少片劑硬度。

 

 軋輥間隙對帶狀物密度、顆粒流動性、片劑硬度和片劑含量均勻度有顯著影響。軋輥間隙增加,帶狀物密度、顆粒流動性和片劑含量均勻度減少。但是,在給定壓縮力下,片劑硬度隨軋輥間隙增加而增加。

 

 細篩孔徑對顆粒平均粒徑(d50)、顆粒流動性和片劑含量均勻度有顯著影響。細篩孔徑增加,顆粒平均粒徑(d50)、顆粒流動性和片劑含量均勻度增加。

 

 粉碎機速度對任何研究未顯示出有顯著影響。此外,任何回應未觀察到曲率效應。基於DOE研究的結果,當確定粉碎機速度為非關鍵時,確定軋輥間隙和細篩孔徑為CPPs

 

參考文獻:
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms ANDAs ANDAs的品質源於設計:速釋製劑的實例”. 2012

 

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