FDA483：無菌轉運、無菌干預、APS設計和執行缺陷
FDA在2024年6月發布的一份關於無菌藥品生產企業的483中提出了8項觀察項，本次分享其中的觀察項1-無菌和滅菌製程驗證不充分。
1. 已滅菌物品項無菌區轉運/傳遞設計和驗證不足
原文：Product contact equipment including XXX(b)(4) stopper drums, were sterilized without outer wrapping and transferred from a Grade A Cart to inside of the RABS without cover in Workshop (b)(4) Filling Room(b)(4) There were no physical separations between Grade A areas (outside the RABS and(b)(4) and Grade B area (the rest of the room). Airflow visualization study did not include the transitions between Grade A and Grade B.
包括已滅菌 XXX(b)(4)膠塞桶這類與產品接觸的設備没有外包裹（保护），在工作室(b)(4)的灌装間(b)(4)，經由A 级小車，無防護罩（保護）被傳遞到 RABS 内。A 級區域（RABS 和(b)(4)之外）與 B 級區域（房間其餘部分）之間没有物理分隔。氣流可視化研究不包括 A 級和 B 級之間的過度。
小结：
▶️膠塞桶没有外包装保護，滅菌後直接敞口傳遞到A級轉運車，再轉移到RABS内。對於膠塞桶這種比較大的組件，可以用下圖的軟體呼吸帽進行包裝和傳遞。
▶️氣流流型研究的範圍不僅是A級區内，還應包含A級與B級背景的過渡，確保空氣没有從較低級別區域進入到較高級別區域。歐盟GMP附錄1的要求：“潔淨室和區域内的氣流流型應可視化，證明空氣没有從較低級別區域進入到較高級別區域，並且空氣不會從不太潔淨的區域（例如地板）或經過可能轉移污染的操作員或設備移動到較高級別的區域……當空氣流動顯示出對潔淨區或關鍵區域的污染風險時，應採取糾正措施，例如設計改進。靜態和動態（例如模擬操作員干預）都應進行氣流流型研究。應保留氣流流型的錄像。在制定設施的環境監測計畫時，應紀錄並考慮空氣可視化研究的结果。”
2. 無菌干預程序缺陷
🔘 無菌干預紀錄時間與實際不符
🔘程序没有明確規定干預開始和结束的時間
小结：
▶️用於在無菌罐裝中進行干預的技術或方法應通過書面規程進行描述，需要列出固有性和纠正性干預措施類型以及如何執行這些干預的規程，該規程可通過圖片或影片方式進行。無菌灌裝人員應接受這些干預措施的培訓，以確保產品的無菌性不受影響。應保留一份經批准的合格干預措施清單，並定期進行審核，以確保風險評估保持最新狀態。
▶️干預和停工應紀錄在批紀錄中。每次生產線的停工或干預都應在批紀錄中充分紀錄，包括相關的時間、持續時間和操作人員。
▶️對於人員檢測，應特別考慮參與關鍵干預操作後（至少包括手套，但可能需要檢測與製程相關的潔淨服）以及每次離開B級潔淨室時（手套和潔淨服）。如果在關鍵干預操作後檢測手套，则應在繼續活動之前更換外層手套。如果在關鍵干預操作後需要監測潔淨服，则應在潔淨室進一步活動之前更換潔淨服。
3. 無菌製程模擬不能反映商業化生產操作
🔘無菌製程模擬計劃中没有充分纳入干預的類型和頻率，也没有纳入操作員干預的最壞情況下的活動和條件，如所執行干預的開始和結束時間，以及在無菌製程模擬和商業批次期間所執行干預的總時間。
歐盟GMP附錄1要求：
▶️應以與常規無菌製程類似的方式和頻率進行代表常規製程的固有性和纠正性干預措施。
▶️APS中干預措施的纳入和頻率應基於經評估的對產品無菌性的風險。
▶️製程模擬應持續足夠的時間以挑戰製程、執行干預的操作人員、換班以及製程環境為無菌產品的生產提供適當條件的能力。
▶️應紀錄在APS過程中進行的所有干預操作，包括每次干預的開始和結束時間以及涉及的人員。
小結：
▶️在制定無菌製程模擬中的干預活動時，需要模擬實際的數量和持續時間。在實際模擬中，可以通過對產品無菌性的影響評估採用的頻次，比如通過干預持續時間、與暴露操作距離的範圍、干預操作的複雜性、暴露程度等綜合確定風險水平，對那些對產品無菌性影響高的干預必須每次模擬。干預的紀錄必須完整，包含所有干預操作及其起止時間、干預人員。
4. 無菌操作人員資質再確認程序不足
🔘大部分干預的操作員、進行了數次干預的操作員以及未進行干預的操作員，他們都被認為因參與無菌製程模擬研究而重新獲得了資質。
小結：
▶️無菌操作人員資質再確認需要成功參與至少一次無菌製程模擬，在此過程中執行與實際生產中執行的功能相同的活動，以保持其確認狀態，並確保其與無菌製程活動相關的技能没有變化。
▶️每個操作人員都應執行每個干預，可將具有代表性的等效干預活動進行分組，以便對員工進行資質確認，所有操作人員每年都應從每組具有代表性的等效操作中進行一次操作。
▶️在确定確認狀態時，考慮培訓、無菌更衣程序確認、人員監測結果、與人員有關的偏差和不合格調查、工作績效審查、觀察結果、無菌製程工作職能的缺失以及其訊息。
FDA 483原文鏈接：https://www.fda.gov/media/179134/download
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