研發階段乾法制粒製程的關鍵點分析——上篇

乾法制粒製程是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成片狀後，通過整粒製成所需大小顆粒的方法。其原理是通過壓縮力使分子間產生結合的范德華力，使粉末緊緊結合到一起，然而不同物料呈現出不同的特性，導致乾法制粒的難易程度也不盡相同。本文主要通過“ANDAs的品質源於設計：速釋製劑的實例”，介紹在藥品研發階段乾法制粒製程需要關注哪些關鍵參數。

 

圖21展示了實例中仿製藥20mg Acetriptan片的製程圖，其中“碾壓”和“粉碎”代表的是乾法制粒工序。製程圖中顯示，除了需要關注直觀的參數外，如進料螺杆轉速、軋輥表面設計、軋輥壓力、軋輥速度、軋輥間隙、粉碎機速度、篩型、篩徑等；也提出了非直觀的參數，如停留時間和脫氣，非直觀的參數往往容易被研發人員忽略，而這些參數也會對產品品質產生很大的影響。

下圖展示了在乾法制粒過程中物料狀態的變化。物料進入軋輥之前，呈疏鬆狀態，物料中充滿空氣；隨著物料進入兩個軋輥的Slip區，物料中部分氣體被擠壓排出，物料中的粉末之間表現出點狀附著力；隨著物料進入兩個軋輥間的壓實區域，物料之間形成固體健橋，即產生上文所提到的范德華力，物料中的粉末緊密結合到一起。通過物料在乾法制粒過程中的狀態變化可以看出，如果想得到密實的帶狀物，則需完全排出物料中的空氣，使物料中的粉末緊密接觸，這表明壓即時的脫氣效果是非常重要的。

對於給定的乾法制粒機來說，停留時間由軋輥轉速決定，可間接控制；而脫氣更多的需要設備本身的結構來實現，研發人員往往很難判斷脫氣效果是否理想。尤其對於松密度較低的物料，物料中摻雜更多的氣體，生產過程中需要將物料中大量的氣體排出。如果排氣通道被堵塞，氣體則會通過軋輥側密封逸出，同時會帶出部分未被壓實的物料，產生嚴重的漏粉現象；同時氣體也不能被完全排出，氣體會隨物料一起被壓實，這時就需要更大的軋輥壓力來對物料和氣體進行壓實，壓實過程中由於空氣的存在，壓輥間隙會產生不規則的波動。而壓實的帶狀物在離開軋輥時，被壓縮的氣體會發生膨脹，並將壓實片脹碎，帶狀物密度不能達到預想結果的同時細粉量也隨之增加。

 

目前乾法制粒機主要通過兩方面來進行脫氣，一方面是增加真空裝置，另一方面是通過優化餵料方式和軋輥佈置結構來提升脫氣效果。實際使用過程中，真空裝置對於脫氣的效果並不是很明顯，因為真空脫氣的真空流量小，並且需要經過一層篩檢程式，篩檢程式表面很容易附著一層粉末，附著的粉末進一步降低真空脫氣的流量，大量的氣體很難通過真空裝置來排出。然而真空裝置在提高餵料效率上有顯著的效果，篩檢程式表面附著的粉末可以增加輸送粉末與輸送通道之間的摩擦力，使粉末更容易被餵料螺旋輸送到軋輥的NIP區域。

 

實例中的WP120（如下圖）採用水準餵料方式，軋輥垂直佈置，其優勢是可以在生產過程中將物料中大量的氣體通過餵料通道反向排出，避免氣體跟隨物料壓制到帶狀物中，使物料中的粉末可以充分接觸，產生范德華力而緊密結合。在提高排氣效果的同時，可以使用較高的軋輥轉速，從而提高設備產能的利用率。

此實例中，將含量、含量均勻度、溶出、降解物作為最終製劑的CQAs，表32顯示了乾法制粒製程對最終製劑CQAs的初始風險評估，在研發初期，需要關注碾壓和粉碎對CQAs的影響。

表33對乾法制粒製程對最終製劑的CQAs的初始風險評估做了進一步說明，在碾壓工序，表中多次提到帶狀物密度對產品品質的影響，所以帶狀物的密度是乾法制粒製程中間產物的CQAs，然而研發過程中很難對帶狀物的密度進行檢測，所以需要找出可控參數與帶狀物密度之間的影響關係，然後通過改變可控參數來調整帶狀物密度；在粉碎工序，顆粒的細微性分佈和細粉量對產品品質產生影響，可通過粉碎工序的可控參數來調整產品的品質。

 

表33將乾法制粒工序中間產物的CQAs和最終製劑的CQAs建立了聯繫，通過控制中間產物的CQAs來影響最終製劑的CQAs。

表38 對乾法制粒製程的變數做了初始的風險評估，將帶狀物密度、顆粒細微性分佈、顆粒均勻度、顆粒流動性作為中間產物的CQAs，描述了製程變數對中間產物CQAs的影響，由此可以將製程變數、中間產物CQAs、最終製劑CQAs之間的影響建立關係，可以通過控制製程變數來調整最終製劑的CQAs，從而決定製劑的產品品質。

以上內容通過“ANDAs的品質源於設計：速釋製劑的實例”說明了在研發初期對設備製程變數、中間產物及最終製劑CQAs的風險評估分析，下期內容將通過實驗結果來說明設備製程變數對中間產物及最終製劑CQAs的影響關係。

 

參考文獻：

Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms ANDAs “ANDAs的品質源於設計：速釋製劑的實例”. 2012