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上期內容通過“ ANDAs 的品質源於設計：速釋製劑的實例” 說明了在研發初期對設備製程變數、中間產物及最終製劑 CQAs 的風險評估分析。本期內容將通過實驗結果來說明設備製程變數對中間產物及最終製劑 CQAs 的影響關係，並對乾法制粒製程開發進行總結。   在研發初期，可根據表 38 （見上期內容）中乾法制粒製程變數的初始風險評估，關注乾法制粒製程的製程變數對產品品質的影響。下圖基於實例中的風險評估繪製，將製程變數、中間產物 CQAs 和最終製劑 CQAs 進行了羅列，使研發過程中需要關注的重點更加清晰。其中螺旋送料機速度受軋輥間隙控制系統的調節，無需人為介入，通過此系統來保證設備壓制的帶狀物厚度及密度一致，所以選擇一台軋輥間隙控制精度高的設備是至關重要的。 以下基於風險評估對物料進行了測試，測試結果證明了製程變數對中間產品和最終製劑 CQAs 的影響關係。 圖 28 呈現了軋輥壓力和軋輥間隙對帶狀物密度的影響。帶狀物密度隨軋輥壓力的增加而增加，隨軋輥間隙減少而增加，相對來說，軋輥壓力的影響更為顯著。在實際研發和生產過程中，乾法制粒機對壓力的控制邏輯不盡相同，如果壓力不能穩定控制，帶狀物的密度將會產生波動，從而導致產品品質不均一，所以乾法制粒機能否控制軋輥壓力穩定是至關重要的。 圖 30 呈現的等高線圖顯示了細篩孔徑和軋輥壓力對顆粒 d50 的影響。很明顯， d50 隨細篩孔徑和軋輥壓力的增加而增加。這兩個參數也顯示了強烈的交互作用 ( 即當使用較大孔徑的細篩時，軋輥壓力對顆粒平均粒徑具有較大影響 ) 。 圖 32 呈現了軋輥壓力和細篩孔徑對顆粒流動性的影響。顆粒流動性隨軋輥壓力和細篩孔徑增加而提高。軋輥間隙對顆粒流動性也有影響但程度較輕，在此不做詳細介紹。 圖 34 呈現了軋輥壓力和軋輥間隙對片劑硬度的影響。片劑硬度隨軋輥壓力增加而減少，隨軋輥間隙減少而減少。軋輥壓力的增加和軋輥間隙的減少使單位品質的物料受到的壓力增大，帶狀物的密度隨之增加。然而物料的可壓性均具有有限性，帶狀物密度越高，制得顆粒的密度也越大，在壓片工序時物料的可壓性相對越低，從而得到片劑的硬度也會越低。如圖 35 ，通過實驗結果也證實帶狀物密度和片劑硬度間有逆相關性。 片劑的硬度會影響最終溶出結果，建立相關性後，可以通過可控的軋輥壓力和...

乾法制粒製程是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成片狀後，通過整粒製成所需大小顆粒的方法。其原理是通過壓縮力使分子間產生結合的范德華力，使粉末緊緊結合到一起，然而不同物料呈現出不同的特性，導致乾法制粒的難易程度也不盡相同。本文主要通過“ ANDAs 的品質源於設計：速釋製劑的實例”，介紹在藥品研發階段乾法制粒製程需要關注哪些關鍵參數。   圖 21 展示了實例中仿製藥 20mg Acetriptan 片的製程圖，其中“碾壓”和“粉碎”代表的是乾法制粒工序。製程圖中顯示，除了需要關注直觀的參數外，如進料螺杆轉速、軋輥表面設計、軋輥壓力、軋輥速度、軋輥間隙、粉碎機速度、篩型、篩徑等；也提出了非直觀的參數，如停留時間和脫氣，非直觀的參數往往容易被研發人員忽略，而這些參數也會對產品品質產生很大的影響。 下圖展示了在乾法制粒過程中物料狀態的變化。物料進入軋輥之前，呈疏鬆狀態，物料中充滿空氣；隨著物料進入兩個軋輥的 Slip 區，物料中部分氣體被擠壓排出，物料中的粉末之間表現出點狀附著力；隨著物料進入兩個軋輥間的壓實區域，物料之間形成固體健橋，即產生上文所提到的范德華力，物料中的粉末緊密結合到一起。通過物料在乾法制粒過程中的狀態變化可以看出，如果想得到密實的帶狀物，則需完全排出物料中的空氣，使物料中的粉末緊密接觸，這表明壓即時的脫氣效果是非常重要的。 對於給定的乾法制粒機來說，停留時間由軋輥轉速決定，可間接控制；而脫氣更多的需要設備本身的結構來實現，研發人員往往很難判斷脫氣效果是否理想。尤其對於松密度較低的物料，物料中摻雜更多的氣體，生產過程中需要將物料中大量的氣體排出。如果排氣通道被堵塞，氣體則會通過軋輥側密封逸出，同時會帶出部分未被壓實的物料，產生嚴重的漏粉現象；同時氣體也不能被完全排出，氣體會隨物料一起被壓實，這時就需要更大的軋輥壓力來對物料和氣體進行壓實，壓實過程中由於空氣的存在，壓輥間隙會產生不規則的波動。而壓實的帶狀物在離開軋輥時，被壓縮的氣體會發生膨脹，並將壓實片脹碎，帶狀物密度不能達到預想結果的同時細粉量也隨之增加 。   目前乾法制粒機主要通過兩方面來進行脫氣，一方面是增加真空裝置，另一方面是通過優化餵料方式...